Leucemias

Câncer na infância e adolescência é raro, e as leucemias agudas representam aproximadamente 25% dos diagnósticos de câncer em menores de 15 anos.

Os principais subtipos de leucemias na infância e adolescência são :

Leucemia Linfoide Aguda (LLA) – corresponde a 80 – 85% das leucemias

Leucemia Mieloide Aguda (LMA) – correspondem a apenas 15-20% das leucemias agudas em pediatria.

Leucemia Mieloide Crônica (LMC)–mais rara na infância , correspondendo a menos de 5% das leucemias na infância.

As leucemias agudas surgem de alterações genéticas adquiridas ou herdadas em determinados grupos de células da medula óssea , que o órgão responsável pela produção (fábrica) do sangue que preenche o interior dos ossos do corpo humano.

A medula óssea é composta por famílias de células: linfoides que darão origem aos linfócitos e mileloides que darão origem aos glóbulos vermelhos, plaquetas e o restante dos glóbulos brancos do sangue.

As células sanguíneas doentes são chamadas de blastos leucêmicos, pois são células jovens que não conseguiram seguir o seu caminho natural de se diferenciar (transformar) em uma célula madura normal.

Assim, a medula óssea (nossa fábrica do sangue) fica preenchida por células doentes (blastos), com diminuição do número das células normais, na maioria dos casos.

As leucemias crônicas são raras na infância, e surgem de alteração genética específica, chamada de Cromosssomo Philadelphia, nas células da medula óssea, dando uma capacidade desordenada de crescimento (multiplicação) das células já maduras.

Assim, acumulam-se na medula óssea (nossa fábrica do sangue), células maduras porém que nunca envelhecem e se multiplicam desordenadamente.

Leucemia Linfoide Aguda

A Leucemia Linfoide Aguda (LLA) é uma doença que atinge os linfócitos do tipo B ou T, que são células de defesa do corpo humano e pertencem aos glóbulos brancos (leucócitos) do sangue.

A LLA é o subtipo de leucemia aguda mais comum. Nos Estados Unidos, a LLA ocorre a uma taxa anual de aproximadamente 41 casos por 1 milhão de pessoas com 0 a 14 anos e, aproximadamente, 17 casos por 1 milhão de pessoas de 15 a 19 anos.

Um pico de incidência de LLA ocorre entre crianças de 2 a 3 anos .

A sobrevida global das crianças com idade inferior a 15 anos já é superior a 80% e em torno de 75% nos adolescentes com idade superior a 15 anos. Se a criança ou adolescente responder bem ao tratamento, é o o subtipo de leucemia aguda mais curável.

Os principais fatores de risco para LLA:

  • Exposição pré-natal a raios-x
  • Tratamento prévio com quimioterapia
  • Síndrome de Down
  • Neurofibromatose (NF1)
  • Síndrome de Bloom
  • Anemia de Fanconi
  • Ataxia telangiectasia (ATM)
  • Síndrome de Li-Fraumeni (TP53)
  • Deficiência de reparo de incompatibilidade constitucional (mutação bialélica de MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2)
  • Vários polimorfismos genéticos (herdados) que estão associados ao desenvolvimento da LLA –B infantil como gene ARID5B , GATA3, IKZF1, CDKN2A, CDKN2B, CEBPE, PIP4K2A, e TP63
  • Os fatores de risco genéticos para LLA-T compartilham alguma sobreposição com os fatores de risco genéticos para LLA-B. As mutações somáticas e germinativas do gene USP7 geralmente são mutuamente exclusivas e são mais comumente observadas em pacientes com LLA T com alterações no gene TAL1.
  • Os fatores de risco genético que têm impacto semelhante para o desenvolvimento de B-ALL e T-ALL incluem CDKN2A / B e 8q24.21 (variantes da região intensificadora distal cis para MYC)
  • As variantes da linha germinativa que causam alterações patogênicas nos genes associados à LLA e que são observadas em famílias com LLA familiar compreendem outra categoria de predisposição genética para a LLA como os genes PAX5, ETV6, TP53, IKZF1

 

Leucemia Mieloide Aguda

A Leucemia Mieloide Aguda (LMA) é definida como um distúrbio clonal causado pela transformação maligna de células-tronco ou progenitores auto-renováveis, derivados da medula óssea, levando ao acúmulo de mais de 20% de células mieloides imaturas e não funcionais.

Esses eventos levam ao acúmulo dessas células na medula óssea e em outros órgãos por essas células mieloides malignas.

A LMA é uma doença rara na infância, mais comum nos pacientes menores de 2 anos de idade e na adolescência.

Os principais fatores de risco para LMA:

  • variedade de síndromes herdadas, adquiridas e familiares que resultam de desequilíbrios ou instabilidades cromossômicas, defeitos no reparo do DNA, alteração do receptor de citocinas ou ativação da via de transdução de sinal e síntese protéica alterada
  • Síndromes herdadas Desequilíbrios cromossômicos:
  1. Síndrome de Down
  2. Monossomia familiar 7
  • Síndromes de instabilidade cromossômica:
  1. Anemia de Fanconi
  2. Disqueratose congênita
  3. Síndrome de Bloom
  • Síndromes dos defeitos da via de sinalização do crescimento e da sobrevivência celular:
  1. Neurofibromatose tipo 1
  2. Síndrome de Noonan (particularmente desenvolvimento de Leucemia Mielomonocítica Juvenil -LMMJ)
  3. Neutropenia congênita grave (síndrome de Kostmann)
  4. Síndrome de Shwachman-Diamond
  5. Anemia de Diamond-Blackfan
  6. Trombocitopenia amegacariocítica congênita
  • Síndrome da linha germinativa de CBL (particularmente na LMMJ)
  • Síndrome de Li-Fraumeni (mutações TP53)
  • Síndromes adquiridas :
  1. Anemia aplástica grave
  2. Hemoglobinúria paroxística noturna
  3. Trombocitopenia amegacariocítica
  4. Monossomia adquirida 7
  • Síndromes familiares de MDS e AML Transtorno familiar de plaquetas com propensão a desenvolver LMA (associado a mutações na linha germinativa RUNX1)
  • Síndromes familiares de MDS e AML com mutações na linha germinativa GATA2. Síndromes familiares de MDS e AML com mutações no CEBPA da linha germinativa
  • Distúrbios da biologia dos telômeros resultantes de uma mutação em TERC ou TERT (disqueratose oculta congênita)

Sinais e Sintomas

As crianças podem ter sintomas inespecíficos e são decorrentes do grau de comprometimento das células do sangue.

Os principais sintomas das leucemias são:

  • Anemia: como a doença diminuiu a produção dos glóbulos vermelhos pode provocar fadiga, fraqueza, sensação de frio, tontura, dores de cabeça, falta de ar e palidez
  • Infecções e febres: devido à escassez os glóbulos brancos
  • Hematomas, hemorragias e sangramento das gengivas: devido à diminuição de plaquetas
  • Dor nos ossos ou nas articulações: isso pode ser provocado pelo acúmulo de células leucêmicas próximas da superfície do osso ou das articulações
  • Inchaço do abdome: as células leucêmicas podem se acumular no fígado e baço aumentando seu tamanho. Isso pode ser notado como um inchaço na barriga. As costelas inferiores costumam cobrir estes órgãos, mas quando eles estão aumentados o médico pode ao examinar o abdome, determinar quanto aumentaram e se existe presença de dor à palpação
  • Perda de apetite e perda de peso: se o aumento do baço ou fígado for muito grande, eles podem pressionar outros órgãos como o estômago, limitando a ingestão de alimentos e levando à perda de apetite e de peso ao longo do tempo, entretanto não é um sintoma comum na infância
  • Aumento dos linfonodos: alguns tipos de leucemia podem se disseminar para os gânglios linfáticos provocando aumento do seu tamanho. Muitas vezes, os linfonodos aumentam de tamanho por estarem lutando contra uma infecção, especialmente em lactentes e crianças pequenas. Um gânglio linfático aumentado em uma criança é geralmente um sinal de infeção, mas deve ser examinado e acompanhado por um médico
  • Tosse ou dificuldade respiratória: A leucemia linfóide aguda tipo T, muitas vezes envolve o timo. O aumento do timo ou dos gânglios do tórax pode pressionar a traqueia, provocando tosse ou dificuldade respiratória
  • Inchaço do rosto e braços: a veia cava superior, que leva o sangue da cabeça e braços de volta ao coração, passa ao lado do timo. Um aumento do timo, devido a excesso de células leucêmicas pode pressionar a veia cava superior, provocando a síndrome da veia cava superior. Isso pode causar inchaço na face, pescoço, braços e parte superior do tórax, dores de cabeça, tonturas e alteração da consciência. A síndrome da veia cava superior deve ser tratada imediatamente
  • Dor de cabeça, convulsões, vômitos: algumas crianças podem apresentar ao diagnóstico, células leucêmicas no líquor (líquido que banha o cérebro e a espinha dorsal ou na retina. Isso pode provocar sintomas como dores de cabeça, problemas de concentração, fraqueza, convulsões, vômitos, problemas de equilíbrio e visão turva. Quando os leucócitos (células brancas do sangue) estão muito elevados (acima de 100.000/mm³), também pode ocorrer todos os sintomas acima , pois os vasos cerebrais e da retina estão repletos de células leucêmias, o sangue fica espesso e diminuindo a sua circulação normal.
  • Erupções cutâneas, problemas nas gengivas: em crianças com leucemia mielóide aguda, as células leucêmicas podem invadir a gengiva, causando dor, inchaço e sangramento. A disseminação para a pele pode causar nódulos avermelhados ou violáceos especialmente nos bebês.
  • Fadiga e fraqueza: comum em leucemias mielóides crônicas e nas leucemias agudas decorrente da anemia associada a essas doenças.

Diagnóstico

Atualmente, não existem exames de sangue indicados ou qualquer outro exame de rastreamento que possa ser realizado por uma criança ou adolescente para diagnosticar uma leucemia precocemente. A leucemia infantil é frequentemente diagnosticada quando uma criança apresenta sintomas que levam a consultar um médico. Por isso, é preciso estar atento aos possíveis sinais e sintomas.

Para as crianças e adolescentes, que se sabe que tem um maior risco para a leucemia devido, por exemplo, a síndrome de Li-Fraumeni ou síndrome de Down, são necessárias a realização de exames regulares. O mesmo cuidado é seguido para as crianças que foram tratadas com quimioterapia e/ou radioterapia para outros tipos de cânceres, e também para aquelas que fizeram transplantes de órgãos ou estão em tratamento com medicamentos para o sistema imunológico. O risco de leucemia nessas crianças, embora seja maior do que na população geral, ainda é pequeno.

Exames diagnósticos

Hemograma
O primeiro exame realizado para diagnosticar a leucemia é o exame de Hemograma completo para determinar as taxas de células sanguíneas.

A maioria das crianças com leucemia tem aumento de glóbulos brancos e poucos glóbulos vermelhos e/ou plaquetas. Mesmo que estes resultados levem o médico a suspeitar que uma criança tenha leucemia, geralmente é necessária uma amostra de células da medula óssea (coleta do mielograma).

Mielograma
A aspiração da Medula Óssea, que é o mielograma, trata-se da coleta da medula óssea (sangue dentro do tutano do osso). A punção da medula óssea é feita com agulha no osso do quadril, na parte inferior das costas, e, para isso, o paciente fica deitado de lado durante a coleta do exame, que dura de 30 a 60 minutos. Nos bebês menores de 1 ano, a coleta do mielograma é feita na tíbia (osso da perna).

Para diminuir a dor e o desconforto durante o procedimento é aplicada uma anestesia local tópica com adesivo na região baixa das costas. Nos casos em que não haja contraindicação, o anestesista poderá realizar uma medicação que fará o paciente relaxar e dormir, assim, não sentirá dor e não se lembrará do procedimento.

O material é avaliado no microscópio para verificar se há células anormais de leucemias interferindo na produção do sangue.

No mielograma, é aspirado uma amostra da parte líquida da medula óssea. Na biópsia é retirado um pequeno fragmento dela, porém raramente é necessário fazer biópsia de medula óssea para dar o diagnóstico de leucemias na infância e adolescência.

As amostras de medula óssea são analisadas quanto aos diferentes tipos de células do sangue, mudanças no número e aparência dessas células ajudam no diagnóstico da leucemia. Um elemento-chave é se as células aparentam ser maduras (como as células sanguíneas normais) ou imaturas (ausência de características das células sanguíneas normais). As células imaturas são denominadas blastos. A presença de muitos blastos na amostra, especialmente no sangue, é um sinal típico de leucemia.

Citometria de Fluxo
Parte da amostra aspirada de medula óssea é utilizado para imunofenotipagem – classificação de células leucêmicas com base em determinadas proteínas das próprias células. Este tipo de teste é útil para determinar o tipo exato de leucemia.

Tanto para a citometria de fluxo quanto para a imunohistoquímica ( se for necessário material de bióspia), as amostras de células são tratadas com anticorpos que se ligam a determinadas proteína e reconhecem cada linhagem celular de células leucêmicas, linfóides ou mielóides.

A citometria de fluxo também pode ser usada para determinar a resposta ao tratamento e a existência de doença residual mínima em alguns tipos de leucemias.

Testes Geneticomoleculares

Cariótipo
As células humanas normais têm 23 pares de cromossomos, cada um com um certo tamanho e visto de uma certa maneira sob o microscópio. Mas em alguns tipos de leucemia, as células têm alterações em seus cromossomos.

Por exemplo, às vezes, dois cromossomos trocam parte de seu DNA, de modo que parte de um cromossomo se une a parte de um cromossomo diferente. Esta alteração, chamada translocação, pode normalmente ser vista sob um microscópio. Outros tipos de alterações cromossômicas também são possíveis. Reconhecer essas mudanças ajuda a identificar determinados tipos de leucemias agudas e seu prognóstico.

Por exemplo, às vezes, dois cromossomos trocam parte de seu DNA, de modo que parte de um cromossomo se une a parte de um cromossomo diferente. Esta alteração, chamada translocação, pode normalmente ser vista sob um microscópio. Outros tipos de alterações cromossômicas também são possíveis. Reconhecer essas mudanças ajuda a identificar determinados tipos de leucemias agudas e seu prognóstico.

Alguns tipos de leucemia têm células com um número anormal de cromossomos, em vez dos habituais 46, podem estar faltando alguns cromossomos ou ter cópias extras de alguns. Isso também pode afetar o prognóstico da criança. microscópio. A maioria das alterações cromossômicas é do tipo de translocações. As informações sobre o tipo de translocação podem ser úteis para prever a resposta da criança ao tratamento.

Diagnosticar esses tipos de alterações cromossômicas com testes de laboratório pode ser útil no prognóstico e resposta ao tratamento do paciente.

Hibridização Fluorescente in situ (FISH)
Este é outro tipo de exame que avalia os cromossomos, usando corantes fluorescentes que só se ligam a partes específicas de cromossomos específicos. O FISH detecta a maioria das alterações cromossômicas (translocações), visíveis ao microscópio em exames citogenéticos, bem como alterações pequenas não visualizadas em exames de citogenética. FISH pode ser usado para detectar alterações específicas nos cromossomos, podendo ser utilizado nos exames de sangue ou em amostras da medula óssea.

Punção Lombar
Procura por células leucêmicas no líquido cefalorraquidiano (líquor), que envolve o cérebro e a medula espinhal. Neste procedimento, o médico, após anestesiar uma área na parte inferior da coluna, insere uma agulha entre as vértebras para retirar uma pequena quantidade do líquido. Em crianças já diagnosticadas com leucemia, a punção lombar pode também ser usada para administrar medicamentos quimioterápicos diretamente no líquido cefalorraquidiano para tentar evitar ou tratar a proliferação da doença na medula espinhal e no cérebro.

Biópsia dos Gânglios Linfáticos
A remoção de um gânglio linfático ou parte de um linfonodo é um procedimento importante no diagnóstico de linfomas, mas muito raramente é necessário nas leucemias.

Exames Complementares

Em crianças com leucemia, os exames de imagem são, geralmente, realizados para detectar infecções ou outros problemas, e não a própria a leucemia em si.

Eles são utéis para determinar a extensão da leucemia em outros órgãos, fora da medula óssea .

Os principais exames utilizados são:

Radiografia de Tórax
Este exame é realizado quando o médico suspeita de infecção pulmonar, ou para avaliar a presença de gânglios linfáticos aumentados (massa mediastinal) na cavidade torácica anterior.

Ultrassom de abdome
Ao contrário da maioria dos exames de diagnóstico por imagem, a ultrassonografia é uma técnica que não emprega radiação ionizante para a formação da imagem. Ela utiliza ondas sonoras de frequência acima do limite audível para o ser humano, que produzem imagens em tempo real de órgãos, tecidos e fluxo sanguíneo do corpo. O ultrassom pode ajudar a avaliar os linfonodos próximos à superfície da pele, os gânglios linfáticos aumentados no abdome, ou órgãos como o fígado, rins e baço.

Ecocardiograma
Ultrassom do coração para avaliar o seu funcionamento antes de começar o tratamento quimioterápico. Não é feito para diagnóstico de leucemia, mas é fundamental que seja feito antes de receber a quimioterapia.

Fundo de olho
Exame realizado pelo oftalmologista para avaliar a retina (tecido responsável pela visão) que pode ser comprometida por blastos, quando as células brancas do sangue estão muito elevadas.

Classificação Diagnóstica e Prognóstico

Em reconhecimento ao significado clínico de muitas das alterações genética, a revisão de 2016 da classificação da Organização Mundial de Saúde reconhece as seguintes entidades para LLA-B:

  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica B, não especificada de outra formas (SOE)
  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica B com anormalidades genéticas recorrentes
  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica B com t (9; 22) (q34.1; q11.2); BCR-ABL1
  • Leucemia/Linfoma B-Linfoblástica com t (v; 11q23.3); KMT2A rearranjo
  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica B com t (12; 21) (p13.2; q22.1); ETV6-RUNX1
  • Leucemia/Linfoma B-Linfoblástica com hiperdiploidia
  • Leucemia/Linfoma B-Linfoblástica com hipodiploidia
  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica B com t (5; 14) (q31.1; q32.3); IL3-IGH
  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica B com t (1; 19) (q23; p13.3); TCF3-PBX1
  • Entidade provisória: Leucemia/Linfoma B-Linfoblástica, tipo BCR-ABL1
  • Entidade provisória: Leucemia/Linfoma B-linfoblástica com iAMP21

As seguintes entidades para LLA-T

  • Leucemia/Linfoma Linfoblástica T, não especificada de outra formas (SOE)
  • Provisional entity: Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia.

Uma remissão completa é geralmente definida como não ter nenhuma evidência de leucemia após o tratamento.

Isto significa que:

  • A medula óssea contém menos do que 5% de células blásticas
  • A contagem de células sanguíneas estão dentro dos limites normais
  • Não existem sinais ou sintomas da doença
  • Uma remissão completa significa que não existe nenhuma evidência de células leucêmicas na medula óssea, mesmo quando são realizados exames de laboratórios muito sensíveis.

No entanto, ainda quando a leucemia está em remissão, isto nem sempre significa que ela foi curada.

Doença Residual Mínima

O termo doença residual mínima é usado após o tratamento, quando as células leucêmicas não são encontradas na medula óssea por meio de exames de microscopia, mas podem ainda ser detectadas em exames mais sensíveis, como coma a citometria de fluxo.

As características do paciente e da doença clínica que afetam o prognóstico incluem o seguinte:

  • Contagem de leucócitos no diagnóstico
  • Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) no momento do diagnóstico
  • Envolvimento testicular no momento do diagnóstico
  • Síndrome de Down (trissomia 21)
  • Sexo
  • Raça e etnia
  • Peso no momento do diagnóstico e durante o tratamento
  • Doença residual mínima – resíduo de doença submicroscópico- após fase da indução

Espera-se que aproximadamente 85% dos pacientes de 1 a 18 anos com LLA recém-diagnosticada tratados nos esquemas atuais sejam sobreviventes livres de doença a longo prazo, com mais de 90% sobrevivendo aos 5 anos. Achados citogenéticos e genômicos combinados com os resultados de doença residual mínima (MRD), podem definir subconjuntos de LLA com taxas de EFS superiores a 95% e, inversamente, subconjuntos com taxas de EFS de 50% ou menos.

Classificação da Leucemia Mieloide Aguda

1.Leucemia Mieloide Aguda (LMA) com anormalidades genéticas recorrentes:
– LMA com t (8; 21) (q22; q22), RUNX1-RUNX1T1.
– LMA com inv (16) (p13.1; q22) ou t (16; 16) (p13.1; q22), CBFB-MYH11.
– APL com PML-RARA. AML com t (9; 11) (p21.3; q23.3)MLLT3-KMT2A.
– LMA com t (6; 9) (p23; q34.1), DEK-NUP214
– LMA com inv (3) (q21.3; q26.2) ou t (3; 3) (q21.3; q26.2), GATA2, MECOM.
– LMA (megacarioblástico) com t (1; 22) (p13.3; q13.3), RBM15-MKL1
– LMAcom BCR-ABL1 (entidade provisória).
– LMA com NPM1 mutado.
– LMA com mutações bialélicas do CEBPA.
-LMA com RUNX1 mutado
(entidade provisória).

2. LMA com características relacionadas à mielodisplasia

3. Neoplasias mielóides relacionadas à terapia

4. LMA sem outras especificações:
AML com diferenciação mínima. AML sem maturação. AML com maturação. Leucemia mielomonocítica aguda. Leucemia monoblástica / monocítica aguda. Leucemia eritróide pura. Leucemia megacarioblástica aguda. Leucemia basofílica aguda. Panmyelose aguda com mielofibrose.

5
. Sarcoma mieloide

6.
Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down:
-Mielopoiese anormal transitória(TAM).
-Leucemia mielóide associada à síndrome de Down.

Prognóstico em Leucemia Mieloide Aguda

Fatores relacionados ao paciente:
Idade
Etnia
Síndrome de Down

Fatores relacionados à doença:
Contagem de leucócitos ao diagnóstico
Subtipo FAB: LMA com mínima diferenciação, LMA promielocítica e megacariocítica
Comprometimento do Sistema nervoso central (SNC)
Caraterísticas genético-moleculares da doença

Fatores relacionados ao tratamento:
Velocidade de resposta ao tratamento

Classificação da Leucemia Mieloide Crônica

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) é dividida em três fases, com base principalmente na quantidade de glóbulos brancos imaturos (mieloblastos) no sangue ou medula óssea.

Se a doença não é curada com o tratamento, pode progredir para fases mais avançadas ao longo do tempo:

Fase Crônica
Esta é a primeira fase, em que os pacientes têm tipicamente menos de 10% de blastos no sangue ou amostras de medula óssea. Essas crianças geralmente têm sintomas leves, e a doença geralmente responde bem aos tratamentos convencionais. A maioria das crianças está na fase crônica quando diagnosticadas.

Fase Acelerada
As crianças são consideradas em fase acelerada se amostras de medula óssea ou de sangue têm entre 10% – 20% de blastos, ou se os níveis de outras células sanguíneas estão muito alterados. Essas crianças podem apresentar sintomas como febre, falta de apetite e perda de peso.

Fase Aguda
A medula óssea ou as amostras de sangue de uma criança nesta fase tem mais de 20% de blastos. As células blásticas geralmente se espalham para outros tecidos e órgãos. Essas crianças muitas vezes apresentam febre, falta de apetite e perda de peso. Atualmente, a LMC age como uma leucemia agressiva aguda (LMA ou com menos frequência como Leucemia Linfóide Aguda – LLA).

 

Prognóstico da Leucemia Mieloide Crônica

A Leucemia Mieloide Crônica (LMC) Philadelphia positiva, encontra-se na fase crônica, na maioria dos paciente pediátricos. A introdução dos inibidores de tirosina quinase, de uso oral , contínuo, permitiu longa sobrevida livre de doença e indicação cada vez mais restrita de transplante de medula óssea.

 

 

Equipe de especialistas

O Hospital do GRAACC reúne uma equipe de especialistas qualificados e com reconhecimento internacional para tratar todos os tipos de câncer infantil.

Por seu um centro médico especializado em oncologia pediátrica possui todos os recursos mais avançados para realizar o diagnóstico, o tratamento, o pós tratamento e também está preparado para lidar com as possíveis complicações decorrentes da doença.

A oncologista pediátrica responsável pelo tratamento das Leucemias é a Dra Ana Virginia Lopes de Sousa (CRM 131.745)